En los siglos XIV y XV, el puerto pesquero era la mayor fuente económica de la zona, su importancia era conocida en toda la costa. Esta fama hizo que Colón lo tuviera en cuenta y tras residir algún tiempo en el Palacio de Medinaceli, contó entre su tripulación con muchos marineros nacidos en El Puerto de Santa María.
Durante los siglos XVI y XVII, el puerto pesquero y comercial paso a ser sede de la Capitanía General del Mar Océano. A mediados del siglo XVIII, se incorpora a la Corona de Castilla y alcanza su máximo esplendor. Su actividad mercantil atrae a ricos comerciantes que construyen grandes palacios, llegando a ser conocida como la Ciudad de los 100 Palacios.
En el siglo XIX es invadida por los franceses, Con la llegada de los Cien Mil Hijos de San Luis que restablecen en el trono a Alfonso VII, se firma por el Rey el Decreto del Puerto de Santa María.
Tras este período de recesión, en el siglo XX se inicia la recuperación de la actividad comercial del puerto que, junto con el turismo y la explotación de vino, han sido su principal fuente de ingresos hasta nuestros días.